Énoncé n°2
RSA : médicaments du système adrénergique
Le tableau ci-dessous montre la structure de l'adrénaline ainsi que celle de divers composés interférant avec le système adrénergique : les composés 1 à 4 appartiennent à la série des aryl-éthanolamines, alors que le composé 5 est une aryloxy-propanolamine.
Question
QUESTION n°1
Les composés 1 et 2 présentent des réactivités différentes à l'égard de l'oxydation chimique ou du métabolisme. Commenter les réactivités respectives de ces molécules en précisant le rôle des groupements fonctionnels impliqués.
RÉPONSE
Le système catéchol présent dans les catécholamines correspond au noyau benzénique dihydroxylé sur les positions 3 et 4. La proximité de ces deux fonctions phénoliques (en ortho, l'une par rapport à l'autre) engendre une double instabilité :
une instabilité physico-chimique : cette structure est très oxydable et se transforme facilement en dicétone (ou ortho-quinone).
une instabilité métabolique : dans l'organisme, les molécules renfermant un système catéchol sont rapidement inactivées par action de la COMT (Catéchol-O-MéthylTransférase). Cette enzyme réalise la méthylation du groupement OH en position 3 pour donner un métabolite méthoxylé.
Le SALBUTAMOL est beaucoup moins oxydable en raison de la disparition de la structure catéchol. La modification apportée sur le sommet 3 correspond à l'introduction d'un chaînon CH2 entre le noyau et le groupe OH. Il ne s'agit plus d'un phénol mais d'un alcool primaire : ce motif n'est pas reconnu par la COMT.
Question
QUESTION n°2
Préciser l'influence du groupement tert-butylique dans les effets agonistes adrénergiques des molécules 2 et 3.
RÉPONSE
De manière générale, dans la série des ligands adrénergiques, la ramification du substituant porté par la fonction amine favorise une certaine sélectivité.
Groupements ramifiés les plus courants : isopropyle (i-Pr), tert-butyle (t-Bu)
Dans le cas du SALBUTAMOL et de la TERBUTALINE, le groupement t-Bu permet d'obtenir une sélectivité β2-adrénergique
Question
QUESTION n°3
Le Bambutérol 4 libère au cours de son métabolisme un principe actif dont la structure est donnée dans le tableau ci-dessus. Identifier ce métabolite et citer la particularité structurale permettant d'expliquer la longue durée d'action attribuée au Bambutérol.
RÉPONSE
Le métabolite actif du bambutérol est la terbutaline. La longue durée d'action du Bambutérol s'explique par la résistance à l'hydrolyse des groupes carbamates utilisés pour bloquer les hydroxyles phénoliques.
Question
QUESTION n°4
Le composé 5 (Aténolol) se distingue par une activité antagoniste adrénergique à sélectivité cardiaque. Quels sont les paramètres structuraux intervenant dans ce profil pharmacologique ?
Les notions "annexes" fournies dans l'énoncé ne sont pas anodines... C'est le cas notamment des indications relatives aux séries chimiques : "les composés 1 à 4 appartiennent à la série des aryl-éthanolamines, alors que le composé 5 est une aryloxy-propanolamine".
RÉPONSE
L'ATÉNOLOL est un β-bloquant cardiosélectif. Deux notions distinctes sont à expliquer :
d'une part, l'activité antagoniste adrénergique,
d'autre part, la sélectivité cardiaque...
ACTIVITÉ ANTAGONISTE β-ADRÉNERGIQUE
Le rappel sur "l'appartenance de l'ATÉNOLOL à la série aryloxypropanolamine" est un élément de la réponse...
Les composés 1 à 4 (de type éthanolamine) sont tous des agonistes adrénergiques.
L'ATÉNOLOL se distingue par une chaîne latérale étendue, contenant deux motifs supplémentaires (1 fonction éther + 1 chaînon carboné) : L'allongement de la distance entre le noyau aromatique et la fonction amine est responsable de l'activité antagoniste (bêta-bloquante).
SÉLECTIVITÉ CARDIAQUE
= sélectivité β1
Elle s'explique par la mono-substitution en para sur le noyau benzénique
Question
QUESTION n°5
L'Aténolol 5 est faiblement métabolisé et possède une longue durée d'action. Préciser l'influence physico-chimique exercée par les hétéroatomes de la fonction amide, permettant d'expliquer ce profil pharmacocinétique.
RÉPONSE
De manière générale, l'introduction d'une fonction AMIDE PRIMAIRE (CO—NH2) dans une molécule apporte une composante HYDROPHILE.
Les doublets libres présents sur les hétéroatomes favorisent l'établissement de liaisons hydrogène avec des molécules d'eau.
L'ATÉNOLOL et le SOTALOL sont les principaux bêta-bloquants HYDROPHILES : ils sont caractérisés par une demi-vie plasmatique longue et par une élimination urinaire, sans métabolisme hépatique.
