Énoncé n°1
Exercice de Chimie Thérapeutique (Nord, 2002)
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (I.E.C.A.) présentent pour la plupart un motif structural commun apparenté au dipeptide L-Alanyl-L-Proline.
Des études de relations structure-activité, résumées dans le tableau suivant, ont permis l'émergence de puissants inhibiteurs à partir d'une tête de série représentée par le composé 1.
L'activité inhibitrice de ces produits est évaluée par leur concentration inhibitrice 50 (CI50).
Question
QUESTION n°1
Pourquoi la configuration des carbones chiraux a-t-elle une influence déterminante sur l'activité de ces molécules ?
Combien de centres d'asymétrie les molécules 3 et 4 présentent-elles ?
Repérer les sommets porteurs de liaisons en trait épaissi (= en avant du plan), ou hachuré (= en arrière du plan)
RÉPONSE
Pour une molécule donnée, la configuration des centres chiraux détermine l'orientation spatiale des divers groupements. Le blocage de l'EC nécessite des interactions avec des sites bien définis de la protéine (voir l'exemple de l'ÉNALAPRIL[1])
Les molécules 3 et 4 contiennent trois centres chiraux (ou centres d'asymétrie).
Question
QUESTION n°2
En comparant les structures des composés 1 à 3, quelle propriété physico-chimique se trouve modifiée ?
Justifier son influence sur l'activité de ces molécules.
RÉPONSE
L'activité relativement faible du composé 1 peut être attribuée à son caractère hydrophile (nombreux groupes polaires : COOH, CO, NH).
La molécule 2 possède un motif benzyle (Ph-CH2-) qui apporte une composante lipophile et un encombrement stérique. Cela se traduit par une augmentation de l'affinité de la molécule pour une région hydrophobe de la protéine.
Molécule 3 : l'allongement de la chaîne alkyle intermédiaire améliore le remplissage de ce site hydrophobe (il en résulte une meilleure activité inhibitrice).
Question
QUESTION n°3
Comparer et commenter les activités pharmacologiques des composés 3 et 4.
RÉPONSE
Pour le composé 4, le changement de configuration du carbone portant la chaîne alkyl-aromatique se traduit par une forte baisse de l'activité (800 fois plus faible que celle de 3)
Commentaire : la stéréochimie du composé 4 impose une orientation différente du motif aromatique, interdisant toute interaction de ce motif avec les poches hydrophobes de l'enzyme.
Question
QUESTION n°4
Le composé 3 est le métabolite actif de l'énalapril. Quelle différence structurale existe-t-il entre le composé 3 et l'énalapril ?
Concernant l'énalapril, comment appelle-t-on ce type de composé et quel est l'intérêt de cette modification chimique ?
Au pH intestinal, les acides carboxyliques se trouvent à l'état ionisé et traversent difficilement les membranes cellulaires.
RÉPONSE
L'énalapril est l'ester éthylique du composé 3. L'intérêt des esters réside dans leur meilleure biodisponibilité par voie orale (étant à la fois lipophiles et non ionisés, les esters franchissent plus facilement la barrière intestinale).
L'énalapril correspond au concept de prodrogue. La forme ester est inactive au moment de l'administration. La forme active du médicament n'apparaît qu'après métabolisation (le groupement carboxylate doit être libre pour pouvoir complexer l'atome de zinc de l'enzyme et entraîner ainsi l'inhibition de l'enzyme)
Question
QUESTION n°5
Les composés 5 et 6 résultent du remplacement de la L-proline par un système bicyclique .
Quelle est la conséquence de cette modification sur le plan conformationnel ?
RÉPONSE
Les systèmes bicycliques des composés 5 et 6 correspondent à une rigidification (ou contrainte) moléculaire, interdisant la libre rotation des divers groupements autour des simples liaisons.
Concernant la molécule 6 l'inclusion dans un cycle heptagonal conduit à un affinement conformationnel se traduisant par une amélioration de l'activité par rapport à 5 (voir les IEC "contraints" : BÉNAZÉPRIL et CILAZAPRIL[2])
